+7 (4912) 514-515

КЛИНИКА ОДЫШКИ И КАШЛЯ
«Дышите не слишком сильно и не слишком слабо.
Дыхание должно происходить без зевоты,
всхлипов, кашля, одышки и чихания»
А.Н. Толстой, «Граф Калиостро»

ХРОНИЧЕСКАЯ ОБСТРУКТИВНАЯ БОЛЕЗНЬ ЛЕГКИХ – ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ


«Егор был белес, лохмат, не велик, но широк с высокой грудью …
постоянно сосал трубку, до слез надрываясь
мучительным кашлем, и, откашлявшись, блестя запухшими
глазами, долго сипел, носил своей всегда поднятой грудью.
Кашлял он от табаку, – курить начал по восьмому
году, – а глубоко дышал от расширения легких…»

Иван Бунин. «Веселый двор»

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) – в настоящее время относится к актуальной медико-социальной проблеме. Увеличивается экономическое и социальное бремя этой патологии. Согласно прогнозам Всемирной Организации Здравоохранения распространенность, заболеваемость, смертность от ХОБЛ со временем будет нарастать во всем мире [13]. В развитых и развивающихся странах отмечается устойчивая тенденция к увеличению распространенности ХОБЛ. В ближайшие годы прогнозируется дальнейший рост числа больных ХОБЛ и в России [2].
В программе GOLD (Глобальная стратегия: диагностика, лечение и профилактика хронической обструктивной болезни легких, 2008), основанной на докладе рабочей группы Национального Института сердца легких и крови и Всемирной Органи-зации Здравоохранения, дано следующее определение ХОБЛ:
ХОБЛ – заболевание, которое можно предотвратить и лечить, характеризующееся существенными внелегочными проявлениями, способными дополнительно отягощать течение болезни у отдельных пациентов. Ее легочная составляющая характеризуется ограничением скорости воздушного потока, которое обратимо не полностью. Ограничение скорости воздушной потока обычно прогрессирует и связано с патологическим воспалительным ответом легких на действие ингалируемых патогенных частиц или газов.

Факторы риска развития ХОБЛ (GOLD, 2008):
Генетическая предрасположенность
Ингаляционные воздействия:
  • табачный дым
  • профессиональные пыли (органические и неорганические)
  • загрязнение воздуха внутри помещений из-за отопления и приготовления пищи с использованием биоорганического топлива в плохо проветриваемых помещениях
  • загрязнение атмосферного воздуха
    Рост и развитие легких
    Окислительный стресс
    Пол
    Возраст
    Респираторные инфекции
    Социально-экономический статус
    Питание
    Сопутствующие заболевания

    Хроническому воспалению принадлежит главная роль в раз-витии ХОБЛ [9, 6, 12]. Вследствие длительного воздействия факторов риска, генетической предрасположенности развивается хронический воспалительный процесс, ведущий к морфологическим изменениям бронхов, нарушению целостности соединительнотканного матрикса, разрушению структурных элементов альвеол. Практически все клеточные элементы респираторной системы участвуют в воспалительной реакции, где главная роль принадлежит нейтрофилам. Воспалительная реакция сопровождается увеличением числа и активности клеточных элементов: нейтрофилов, моноцитов/макрофагов, CD8+ лимфоцитов, тучных клеток [25]. Развивается дисбаланс системы протеаз/антипротеаз. Отмечается увеличение IL-8, TNF-a, LT-B4 и оксидантов. Продукты воспаления содержат дериваты нейтрофилов, F-актин, сывороточные компоненты, белки, бактерии, погибшие клетки, тка-невой транссудат, которые вместе с бронхиальным секретом в виде мокроты удаляются при кашле.
    При патоморфологических исследованиях определяются структурные изменения бронхов, ремоделирование дыхательных путей за счет гипертрофии гладкой мускулатуры бронхов, перибронхиального фиброза, деструкции альвеол. Эти изменения связаны с развитием необратимого (морфологического) компонента обструктивных нарушений дыхания. Обратимый (функционального) компонент бронхиальной обструкции включает спазм гладкой мускулатуры, отек слизистой бронхов, потерю эластичности легочной ткани, повышение холинергического тонуса, бронхиальную гиперреактивность, динамическую гиперинфляцию [1, 7].
    ХОБЛ является многокомпонентным заболеванием (рис. 1.1) включающим развитием мукоцилиарной дисфункции, структурными изменениями, системной воспалительной реакцией, прогрессирующим ограничением воздушного потока и гиперинфляцией, появлением одышки, коморбидной патологией [6, 11, 12, 19, 24].



    Рис. 1.1.1. ХОБЛ: многокомпонентное заболевание


    Одышка. Одышка у больных ХОБЛ является основным критерием обструктивных нарушений дыхания и определяет выраженность хронической легочной недостаточности.
    Одышка относится к основным факторам, лимитирующим физическую активность и трудоспособность, снижает качество жизни больных. Механизмы одышки при ХОБЛ – одна из сложных проблем патофизиологии дыхания.

    Механизмы одышки при ХОБЛ:
    1. Повышенный вентиляторный запрос:
    А. Физиологическое мертвое пространство (↑ VD/VT).
    В. Гипоксемия.
    С. Гиперкапния.
    D. Раннее развитие ацидоза.
    Е. Дисфункция периферической мускулатуры вследствие:
    - детренированности,
    - системных эффектов,
    - ухудшения нутритивного статуса.
    2. Динамическая компрессия дыхательных путей.
    3. Гиперинфляция в покое и при нагрузке.
    4. Слабость респираторной мускулатуры.
    К одному из механизмов развития одышки и дыхательной недостаточности у больных ХОБЛ относят феномен «воздушной ловушки» («Air Trapping»). При нагрузке и учащении числа ды-ханий повышается функциональная остаточная емкость легких, прогрессирует динамическая легочная гиперинфляция и начинает стартовать «воздушная ловушка», которая способствует прогрессированию гиперинфляции. ХОБЛ характеризуется гиперинфляцией легких и расширением грудной клетки, что приводит к уве-личению остаточного объема легких и укорочению мышц вдоха, способствующее снижению их силы. Уровень легочной гиперинфляции вариабелен и составляет обычно 0,3 – 0,6 л [11].
    Динамическая гиперинфляция приводит к изменению взаимоотношений «длина-напряжение» инспираторных мышц, особенно диафрагмы, что способствует неэффективному паттерну дыхания [20]. Гиперинфляция снижает способность дыхательных мышц к созданию отрицательного внутриплеврального давления за счет следующих механизмов: ухудшения взаимоотношений длина – напряжение, уменьшение зоны оппозиции, изменения кривизны диафрагмы, увеличения эластической отдачи грудной клетки, уменьшению эффективности генерации трансдиафрагмального давления.
    Перцепция одышки. При обсуждении патофизиологии нарушений дыхания важным является определение таких категорий как «респираторное ощущение» – sensation и «перцепция» – perception. Понятие «респираторное ощущение» отражает следствие нейральной активации, как результата стимуляции периферических рецепторов. Перцепция это психический процесс распознавания объектов, включающий три аспекта: восприятие – осознание – понимание (воспринимаемость). Понятие «перцепция» включает в себя реакцию человека на ощущение, на которое могут влиять психологические и культурные факторы [24].

    Характеристика одышки у больных ХОБЛ [2, 12]:
  • Один из наиболее частых и мучительных симптомов у больных ХОБЛ, являющийся основной причиной обращения за медицинской помощью.
  • Инвалидизирует, ограничивает активность и снижает качество жизни.
  • Связана с функцией легких, но не зависит от нее.

    Хронический кашель. Кашель, являясь важным защитным механизмом очищения бронхов, является симптомом, который наиболее часто ассоциируется с одышкой. Усиление кашля и увеличение количества мокроты свидетельствуют об обострении заболевания.
    Кашель является предиктором риска развития обструктивных болезней легких. Эти риски достоверно увеличиваются с возрастом.
    Кашель, как правило, усиливается в холодное и сырое время года, а в теплые, сухие летние дни может не беспокоить. Непродуктивный кашель может усилить одышку, а хорошее отделение мокроты одышку облегчает. Появление одышки после приступа кашля, обычно указывает на имеющуюся эмфизему легких.
    Больные ХОБЛ нередко отмечают усиление одышки, кашля, появление или усиление свистящих хрипов в положении лежа. Данный феномен объясняют следующими причинами:
    - ухудшением дренажа и поступлением мокроты из мелких в более крупные бронхи,
    - явлениями ваготонии с развитием бронхоспазма,
    - повышением внутрибрюшного давления и воздействием на диафрагму,
    - рефлекторным влиянием холодного постельного белья.
    Длительный кашель может привести к экспираторным стенозам трахеи и бронхов (трахеобронхиальной дискинезии). Синдром трахеобронхиальной дискинезии – патологическая подвижность мембранозной части трахеи и/или главных бронхов. Развитие трахеобронхиальной дискинезии обусловлено слабостью эластического каркаса трахеи и крупных бронхов, что ведет к пролабированию их стенок при выдохе и кашле. Экспираторное уменьшение просвета дыхательных путей при трахеобронхиальной дискинезии является причиной нарушений бронхиальной проходимости.
    Отхождение мокроты. При стабильном течении ХОБЛ обычно отмечается выделение небольшого количества вязкой, слизистой мокроты – обычно до 50 мл. Увеличение количества отделяемой мокроты, ее гнойный характер – один из диагностических критериев обострения ХОБЛ. Уменьшение выделения мокроты служит показателем эффективности лечебных меро-приятий.
    Анамнез. Педантичное изучение анамнестических сведений позволяет установить факторы риска. Главный фактор риска ХОБЛ – курение. Курильщики составляют 80 – 90 % больных ХОБЛ. У курильщиков быстрее развивается необратимый компонент обструктивных нарушений функции внешнего дыхания. Риск ХОБЛ возрастает у лиц, работающих в условиях неблагоприятного воздействия на дыхательные пути различных веществ. Это рабочие горно-металлургической промышленности, строительные рабочие, рабочие, занятые переработкой зерна, хлопка и производством бумаги. Загрязнение атмосферного воздуха и воздуха внутри помещений также имеет значение. Определенную роль играет и наследственная предрасположенность (дефицит альфа-1-антитрипсина) [13, 19].
    Данные объективного осмотра зависят от степени тяжести ХОБЛ. У больных в дебюте заболевания данные объективного исследования могут быть скудными. У больных с длительным течением заболевания отмечается бочкообразная грудная клетка, обнаруживается участие в дыхании вспомогательной респираторной мускулатуры, определяется диссинхронизация торакоаб-доминальных движений. Коробочный перкуторный звук, низкое стояние и уменьшение подвижности диафрагмы являются классическим признакам эмфиземы легких. При аускультации легких у больных с эмфиземой отмечается ослабленное («ватное») дыхание, а при «бронхитическом варианте» ХОБЛ выслушиваются самые разнообразные хрипы, из которых самыми демонстративными являются свистящие (wheezing) хрипы. Сердечные тоны могут быть ослаблены у больных с эмфиземой легких.
    Диагностические критерии ХОБЛ включают наличие у больного характерных жалоб, анамнестических сведений, клинических признаков обструктивных нарушений дыхания, изменений при спирографическом исследовании.
    Азбука (ABC) ХОБЛ:
    A – Age (Возраст 40 лет и более).
    B – Breathlessness (Одышка).
    C – Cough, Cigarette smoking (Хронический кашель с мокротой и/или табакокурение).
    Основные признаки, позволяющие заподозрить диагноз ХОБЛ (GOLD, 2008)


    Существующее в настоящее время представление о клинических особенностях больных с обструктивной легочной патологией традиционно связывают с данными Mitchell R.S. and Filleu G.F., которые в 1964 году среди ХОБЛ выделили три группы больных: с кашлем, с одышкой и с астмой. А в 1968 году в статье «Chronic obstructive broncho-pulmonary disease: 11. Oxygen trans-port in two clinical types». Am. J. Med. 1968. 44: 26-28. Filleu G.F., Beckwitt H.J., Reeves J.T. and Mitchell R.S. впервые при характеристике больных хронической легочной патологией выделили две клинические группы – «одышечные» или «розовые пыхтельщики» («pink puffers») и «кашляющие» или «синие отечники» («blue bloaters»). Эти группы также представляют как эмфизематозный (А) и бронхитический (В) типы ХОБЛ. Буквально в последние годы появились высказывания, что и при бронхиальной астме можно выделить «розовых пыхтельщиков» и «синих отечников» – Pink Puffers vs Blue Bloaters in Asthma Too? (T.K. Aldrich, 2002).

    Клиническая характеристика эмфизематозного (А) и бронхитического (В) типов ХОБЛ


    Системные эффекты ХОБЛ. Формирование у больных ХОБЛ системного воспаления привело к концепции «системных эффектов ХОБЛ». К медиаторам системных эффектов относят повышение концентраций воспалительных цитокинов TNF-a, IL-6, свободных кислородных радикалов. К общепризнанным проявлениям системных эффектов ХОБЛ относят снижение питательного статуса, дисфункцию скелетных и респираторных мышц.
    Малая физическая активность из-за одышки и связанные с ней психологические проблемы (страх, депрессия) ведут к уменьшению двигательной активности, что ведет к недостаточному использованию («disuse», «a lack of use») как респираторной, так и периферической мускулатуры [6, 13].


    Рис. 1.1.2. Компоненты нарушений толерантности к физической нагрузке
    (Gosker H.R. et al., 2000)

    Респираторная мышечная дисфункция. Респираторная мускулатура считается одним из основных элементов альвеолярной вентиляции и, являясь «дыхательной помпой», обеспечивает газообмен, удерживая в физиологических параметрах парциальное напряжение кислорода и углекислоты. Респираторные мышцы – единственные среди скелетных мышц, которым необходимо работать без отдыха на протяжении всей жизни.
    Диафрагма – основная мышца вдоха, важнейшей функцией которой является обеспечение вентиляции легких. D.F. Rосhester (2001) одну из своих статей, посвященных диафрагме, озаглавил: «Диафрагма: это самая благородная мышца после сердца». Это высокоспециализированная дыхательная мышца, разделяющая грудную и брюшную полости и представляющая собой тонкую куполообразную пластину, прикрепленную к нижним ребрам. Структурный состав мышечных волокон диафрагмы, в отличие от других поперечнополосатых мышц, отличается устойчивостью к утомлению.
    У больных ХОБЛ отмечается нарушение функции респираторных, а в особенности инспираторных мышц, в связи с налагаемой резистивной и эластической нагрузкой в условиях ограничения воздушного потока. Большинство этих изменений вторичны [6]. Многообразие факторов, влияющих на структуру и функцию респираторных мышц, можно разделить на две группы: внешние и внутренние. Внешние факторы связаны с изменением геометрии грудной клетки, легочным объемом и системными метаболическими факторами. Внутренние – с изменениями размеров волокон, длины саркомеров, мышечной массы и метаболическими нарушениями. Давление на респираторные мышцы во время спокойного дыхания может быть более чем в 3 раза выше, чем у здоровых [15].
    В патогенезе ХОБЛ, ее ведущих синдромов весомое место занимает концепция «порочного круга» («Vicious circle» или «Сirculus vitiosus»). «Порочный круг» в патологии – взаимосвязь патологических изменений в организме, при которой нарушения, возникающие как следствие первичных изменений, в свою очередь их усугубляют. Примерами формирования «порочного круга» считается развитие динамической гиперинфляции и «воздушной ловушки», дисфункции респираторной и периферической мускулатуры, бактериальной колонизации, трахеобронхиальной дискинезии [11, 14, 22].
    Существующее в настоящее время представление о «порочных кругах» патогенеза дает более четкое понятие закономерностей течения и прогрессирования ХОБЛ и указывает основные направления лечебных и реабилитационных программ. В докладе рабочей группы GOLD (updated 2008) представлен классический пример «порочного круга» ХОБЛ.


    Рис. 1.1.3. «Порочный круг» ХОБЛ. GOLD (2008)


    Диагноз ХОБЛ подтверждается исследованием функции внешнего дыхания. При спирографии проводится оценка трех основных показателей: форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ), объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) и подсчета индекса ОФВ1/ФЖЕЛ (индекс Тиффно-Вотчала). Наиболее чувствительным параметром в диагностике обструктивных нарушений является снижение ОФВ1/ФЖЕЛ менее 70 %. Этот показатель является актуальным для всех стадий ХОБЛ. У пациентов с ОФВ1 < 40 % от должных является необходимым проводить измерение газов артериальной крови. При показателях ОФВ1 > 50 % от должных исследование газов крови является нецелесообразным. Зависимость тяжести симптомов ХОБЛ и изменений легочной функции представлена на рисунке 1.1.4.

    У больных ХОБЛ повышается риск развития коморбидных (сопутствующих) заболеваний [10, 16]:
  • ИБС, артериальная гипертония.
  • Остеопороз.
  • Респираторные инфекции.
  • Диабет.
  • Депрессия.
  • Анемия.
  • Рак легкого.
  • Синдром сонного апноэ.



    Рис.1.1.4. Зависимость тяжести симптомов ХОБЛ и изменений
    легочной функции (E.R. Sutherland, R.M. Cherniack, 2004)


    Развитие коморбидных заболеваний у больных ХОБЛ ассоциируется с худшим клиническим прогнозом.
    Коморбидность может быть связана с системными эффектами ХОБЛ. Системные эффекты – значимый предиктор болезненности и смертности.
    Диагностика сопутствующих заболеваний приобретает важное значение в оценке и лечении больных ХОБЛ.

    Цели лечения ХОБЛ (GOLD, updated 2008):
  • Предупреждение прогрессирования заболевания.
  • Уменьшение симптомов.
  • Повышение толерантности к физической нагрузке.
  • Улучшение качества жизни.
  • Профилактика и лечение осложнений.
  • Предупреждение и лечение обострений.
  • Уменьшение смертности.

    Программа лечения ХОБЛ стабильного течения определяется степенью тяжести заболевания.
    ТЕРАПИЯ ХОБЛ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ СТАДИИ



    Обозначения: КДБД – короткодействующие бронходилятаторы, ДДБД – длительнодействующие бронходилятаторы, ИГКС – ингаляционные клюкокортикостероиды
    Рис. 1.1.5. Терапия ХОБЛ в зависимости от стадии

    Обострение ХОБЛ. Дефиниция обострения ХОБЛ до сих пор не определена. R. Rodriguez-Roisin (2000) дает следующее определение обострения ХОБЛ: «ухудшение состояния пациента по отношению к стабильному состоянию и необходимость в изменении базисной терапии». N.R. Anthonisen et al. (1987) предлагает выделять три группы больных со следующими клиническими признаками обострения ХОБЛ:
    1) увеличение одышки, увеличение количества мокроты, появление или увеличение гнойности мокроты,
    2) включение двух из указанных признаков,
    3) один из указанных признаков в сочетании со следующими проявлениями: фарингит и насморк в течение 5 дней; необъяснимая лихорадка; усиление свистящих хрипов; усиление кашля; повышение более чем на 20 % числа дыханий или числа сердечных сокращений.

    Факторами риска развития и частоты обострений ХОБЛ являются [18]:
    - Возраст.
    - Ухудшение показателей FEV1.
    - Хроническая бронхиальная гиперсекреция.
    - Частота предшествующих обострений.
    - Ежедневный кашель и свистящие хрипы.
    - Бронхитические симптомы.
    - Рецидивирующие кардиальные и легочные заболевания.
    Этиология обострения ХОБЛ. Обострение ХОБЛ может быть результатом вирусной или бактериальной инфекции, воздействием ирритантов или другими факторами. Бактериальная инфекция играет ведущую роль при обострении, и выявляются у 50 – 60 % у больных. Наиболее часто присутствуют три микроорганизма: нетипируемые Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae и Moraxella (Branchamella) catarrhalis. Вирусы – in-fluenza/parainfluenza viruses, rhinoviruses, coronaviruses. 15 – 30 % инфекционных обострений обусловлены Pseudomonas aeruginosa, Opportunistic Gram-negatives, Staphylococcus aureus, Chlamydia pneumoniae Mycoplasma pneumoniae.

    Неинфекционные обострения ХОБЛ составляют 20 – 40 % и включают следующие причины:
    - сердечная недостаточность,
    - ТЭЛА,
    - внелегочные инфекции,
    - пневмоторакс,
    - поллютанты и аллергены,
    - холодный воздух,
    - побочное действие лекарств.
    Алгоритм лечения обострения ХОБЛ



    Литература

    1. Абросимов В.Н. «Порочные круги» одышки и ХОБЛ. Одышка и ассоциированные синдромы: сб. научн. тр. – Рязань, 2005. – С. 7 – 16.
    2. Хроническая обструктивная болезнь легких: монография / под ред. акад. А.Г. Чучалина. – М.: Изд-й дом «Атмосфера», 2008. – 568 с.
    3. Agusti A. Systemic Effects of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. What We Know and What We Don't Know (but Should) / A. Agusti // The Proceedings of the American Thoracic Society. – 2007. – 4: 522 – 525.
    4. Aldrich T.K. Pink Puffers vs Blue Bloaters in Asthma Too? / T.K. Aldrich // Chest. – 2002. – 121: 313 – 315.
    5. Anthonisen N.R. Antibiotic therapy in exacerbations of chron-ic obstructive pulmonary disease / N.R. Anthonisen [et al.] // Ann. In-tern. Med. – 1987. – 106: 196 – 204.
    6. Barnes P. Systemic manifestations and comorbidities of COPD / P. Barnes, B. Celli // Eur. Respir. J. – 2009. – 33: 1165 – 1185.
    7. Bourdin A. Recent advances in COPD: pathophysiology, res-piratory physiology and clinical aspects, including comorbidities / A. Bourdin [et al.] // EUR. RESPIR. REV. – 2009. – 18: 198 – 212.
    8. Casaburi R. Skeletal Muscle Function in COPD / R. Casaburi // Chest. – 2000. – 117: 267 – 271.
    9. Chung K. Multifaceted mechanisms in COPD: inflammation, immunity, and tissue repair and destruction / K. Chung, I. Adcock // Eur. Respir. J. – 2008. – 31: 1334 – 1356.
    10. Fabbri L. Complex chronic comorbidities of COPD / L. Fabbri [et al.] // Eur Respir J. – 2008. – 31: 204 – 212.
    11. O'Donnell D.E. Dynamic Hyperinflation and Exercise Intolerance in Chronic Obstructive Pulmonary Disease / D.E. O'Donnell, S.M. Revill, K.A. Webb // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 2001. – 164(5): 770 – 777.
    12. van Durme Y. C-Reactive Protein Levels, Haplotypes, and the Risk of Incident Chronic Obstructive Pulmonary Disease / Y. van Durme, K. Verhamme, A. Aarnoudse // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 2009. – 179: 375 – 382.
    13. Global initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease // NHLBI/WHO workshop Report. Last updated. – 2008.
    14. Gosker H.R. Skeletal muscle dysfunction in chronic obstructive pulmonary disease and chronic heart failure: underlying mechanisms and therapy perspectives / H.R. Gosker [et al.] // Am. J. Clin. Nutr. – 2000. – 71(5): 1033 – 1047.
    15. Laghi F. Disorders of the Respiratory Muscles / F. Laghi, M.J. Tobin // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 2003. – 168: 10 – 48.
    16. MacNee W. Cardiovascular Injury and Repair in Chronic Obstructive Pulmonary Disease / W. MacNee, J. Maclay, D. McAllister // The Proceedings of the American Thoracic Society. – 2008. – 5: 824 – 833. 17. Meek P. Dyspnoea characteristics in COPD / P. Meek // Chronic Respiratory Disease. – 2004. – 1: 29 – 37.
    18. Miravitlles M. COPD exacerbations in old age: how to pre-vent, detect and treatment / M. Miravitlles // Eur. Respir. Mon. – 2009. – 43: 90 – 110.
    19. Rennard S. Natural Histories of Chronic Obstructive Pulmo-nary Disease / S. Rennard, J. Vestbo // The Proceedings of the Ameri-can Thoracic Society. – 2008. – 5: 878 – 883.
    20. Rосhester D. Energy Expenditure of the Diaphragm or «He Thinks the Diaphragm is the Heart» / D. Rосhester // Respir. Crit. Care Med. – 2001. – 164: 2145 – 2146.
    21. Rodriguez-Roisin R. Towards a concensus definition for COPD exacerbations / R. Rodriguez-Roisin // Chest. – 2000. – 117: 398 – 401.
    22. Sethi S. Bacterial Infection and the Pathogenesis of COPD / S. Sethi // Chest. – 2000. – 117: 2863 – 2913.
    23. Watz H. Extrapulmonary Effects of Chronic Obstructive Pulmonary Disease on Physical Activity / H. Watz [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 2008. – 177: 743 – 751.
    24. Wouters E.F.M. Chronic obstructive pulmonary disease • 5: Systemic effects of COPD / E.F.M. Wouters // Thorax. – 2002. –57: 1067 – 1070.
    25. Yoshida T. Pathobiology of Cigarette Smoke-Induced Chron-ic Obstructive Pulmonary Disease / T. Yoshida, R.M. Tuder // Physiol. Rev. – 2007. – 87: 1047 – 1082.



  • Клиника одышки и кашля в рязани, пульмонологическая клиника, лечение кашля, одышка, как бросить курить
    © Клиника одышки и кашля, 2010-2017
    Создание сайта – Kesote Company
    Адрес: 390005, г. Рязань, ул. Семашко, д. 3
    Тел.: +7 (4912) 514-515
    Rambler's Top100