В последние годы все большее внимание уделяется проблеме нарушений легочного клиренса у больных ХОБЛ [1,2,3]. Термин клиренс (сlearence) обозначает «очищение, удаление». Неэффективный легочный клиренс и связанная с этим бактериальная колонизация и развитие бронхообструктивного синдрома относятся к ключевым звеньям прогрессирования и развития обострений ХОБЛ. Известно, что мукоцилиарный клиренс бронхов слагается в основном из продукции бронхиального секрета, покрывающего респираторный тракт, и его передвижения ресничками мерцательного эпителия, причем оба эти механизма функционально взаимосвязаны и представляют собой единую функциональную систему [4,5].
Курение и другие этиологические факторы развития ХОБЛ ведут к патологическим изменениям поверхностного эпителия дыхательных путей: отмечается гипертрофия, гиперплазия и гиперфункция железистых клеток, гиперплазия/метаплазия бокаловидных клеток (goblet Cell) [6]. Возникают явления гиперсекреции и дискринии, происходит кумулирование слизи, образуются слизистые «пробки» (“mucus plugging”). Увеличивается количество отделяемой мокроты, изменяется ее реология (соотношение вязкость/эластичность ). Нарушается функция реснитчатого эпителия. Увеличение вязкости слизи (гелевой фазы) затрудняет движение ресничек. Повреждается система эскалаторного механизма очищения бронхов за счет «затапливания» ресничек мерцательного эпителия, нарушения их колебательных движений. Развивается мукоцилиарная дисфункция [7,8].
Гиперсекреция бронхиального секрета (слизи), персистирующий кашель и выделение мокроты относятся к основными клиническими проявлениями хронического бронхита у больных ХОБЛ [9]. В целом ряде клинических и эпидемиологических исследований показано, что гиперпродукция мокроты при ХОБЛ достоверно ассоциируется с изменением функциональных показателей дыхания [10], снижением физической активности, ухудшением качества жизни, учащением госпитализаций [11,12] и смертностью [13]. Хронический бронхит у больных ХОБЛ связан с повышением риска обострений [14].
Признается, что мобилизация и удаление мокроты из просвета бронхов является необходимым методам лечения при обострениях и при стабильной ХОБЛ, что способствует решению основных задач современной терапии: контролю основных симптомов и профилактике обострений заболевания [15]. Существующие подходы повышения эффективности легочного клиренса строятся с учетом современных представлений о патофизиологических звеньях его нарушений и включают немедикаментозные (физиотерапевтические) технологии и методы фармакотерапии. Считается целесообразным их сочетание.
Немедикаментозные методы легочного клиренса, применяемые у больных различными хроническими заболеваниями органов дыхания, включая ХОБЛ, довольно разнообразны. В прошлом были довольно известными такие понятия как "«утренний туалет бронхов», «гигиена бронхов». К наиболее известным методам улучшения эвакуации мокроты. относится постуральный (позиционный) дренаж, мануальная перкуссия и вибрация. В последние годы в пульмонологическую практику внедряются приемы активной дыхательной техники (active cycle breathing technique – ACBT): дыхание с форсированным выдохом, «хаффинг», контролируемый кашель, релаксация и контроль дыхания.
Постоянно расширяется линейка оригинальных механических устройств с различными свойствами, облегчающими эвакуацию мокроты. К простейшим относятся флаттер и устройства для дыхания с положительным давлением на выдохе. К инновационным технологиям следует отнести аппаратуру для интрапульмональной перкуссионной вентиляции (Intrapulmonary Percussive Ventilation - IPV®), приборы для экстраторакальной механической перкуссии («The Vest® System) и ряд других [16].
Фармакотерапия. Гиперсекреция слизи является важным патофизиологическим механизмом развития и прогрессирования ХОБЛ и проявляется симптомами хронического бронхита: кашлем и выделением мокроты. Возможности, клиническая оценка медикаментозных средств, влияющих на потенциальные механизмы гиперсекреции и улучшающих легочный клиренс проводилась в многочисленных исследованиях в прошлом и сейчас продолжают активно изучаться [17,18].
Терапевтическая роль и прогностическое значение применения мукоактивных препаратов у больных ХОБЛ остаются предметом оживленных дискуссий [19]. Cerveri I., Brusasco V., (2010), указывают, что необходимо пересмотреть роль гиперсекреции мокроты в патогенезе ХОБЛ, а муколитическая терапия должна рассматриваться как один из вариантов лечения [20]. Poole P., Black P.N. (2010), анализируя возможности муколитической терапии у больных хроническим бронхитом и ХОБЛ указывают на целесообразность их использования при наличии вязкой, трудноотделяемой мокроты и при частых и тяжелых обострениях [21]. В ряде клинических рекомендаций указывается на возможность использования муколитической терапии при ХОБЛ [22, 23].
Мукоактивные препараты в настоящее время составляют большую, гетерогенную группу лекарственных средств с различными механизмами действия, которая включает: экспекторанты (гвайфенезин, гипертонические растворы, маннитол, фитопрепараты), класcические муколитики ( N – ацетилцистеин, амброксол), пептидные муколитики (дорназа), мукорегуляторные (антихолинергические препараты, глюкокортикоиды, макролидные антибиотики), улучшающие легочный клиренс ( бронходилятаторы, сурфактант).
Экспекторанты и муколитики. Экспекторанты (отхаркивающие) включают большое количество лекарственных средств: гвайфенезин, алтей, ипекакуана, термопсис и др.. Их механизм действия объясняют стимуляцией гастропульмонального рефлекса, увеличением секреции бронхиальной слизи [24].
Гипертонические растворы поваренной соли относятся к мукогидратантам, которые способствуют гидратации секрета и разжижению мокроты Растворы поваренной соли с концентрацией от 3 до 7% используют в виде ингаляций и распыляют с помощью небулайзера. Наиболее широко используются при муковисцидозе [25], бронхоэктатической болезни [26], ХОБЛ [27].
Среди большой группы мукоактивных препаратов классические муколитики амброксол и N – ацетилцистеин являются наиболее популярными. Свойства индийского кустарника (Adhatoda vasica) разжижать и способствовать выделению мокроты были известны давно. Из растения был выделен алкалоид вазицин, а затем были синтезированы его производные: бромгексин и второй представитель - амброксола гидрохлорид. Амброксол влияет на количество и качество отделяемой мокроты, уменьшает ее вязкость и адгезивные свойства, увеличивает синтез сурфактанта [28, 29]. N – ацетилцистеин, производное аминокислоты L-цистеина - классический муколитический препарат. действие препарата обусловлено способностью его свободной сульфгидрильной группы расщеплять внутри- и межмолекулярные дисульфидные связи кислых мукополисахаридов мокроты, что приводит к деполяризации мукопротеинов и уменьшению вязкости слизи. Ацетилцистеин обладает мукорегуляторной активностью уменьшает вязкость мокроты, улучшает мукоцилиарный клиренс, снижает адгезию бактерий на эпителиальных клетках слизистой оболочки бронхов. Известны его антиоксидантные и антитоксические свойства [30,31]. При длительном приеме N – ацетилцистеина отмечается снижение числа обострений ХОБЛ [32,33].
К пептидным муколитикам относится дорназа альфа (рекомбинантная человеческая дезоксирибонуклеаза) основным свойством которой является способность расщеплять ДНК-полимеры белка мокроты. Используется в ингаляциях. Препарат показал свою высокую эффективность у больных муковисцидозом [34], при бронхоэктазах [35] и хроническом бронхите [36].
Метилксантины и бета -2- агонисты являются мукокинетиками. Препараты влияют на легочный клиренс за счет бронхорасширяюшего действия, учащения биения ресничек мерцательного эпителия, привлечения в просвет бронхов ионов хлора и воды [37,38, 39].
Антихолинергические препараты обладают бронхолитическим эффектом благодаря угнетению парасимпатической импульсации вследствие конкурентного антагонизма с ацетилхолином на уровне мускариночувствительных рецепторов. Использование антихолинергических средств способствует улучшению проходимости в периферических отделах бронхолегочной системы за счет уменьшения секреции бронхиальной слизи без увеличения ее вязкости [40]. При гиперпродукции мокроты они являются препаратами выбора.
14 и 15-членные макролиды. Важным преимуществом макролидов при лечении внебольничных инфекций респираторного тракта и ХОБЛ являются их противовоспалительные, иммуномодулирующие и мукоактивные свойства [41]. Макролиды ингибируют провоспалительные цитокины, уменьшают нейтрофильный взрыв, ингибирует миграцию и уменьшают апоптоз клеток, снижают эозинофильное воспаление. К достоинствам макролидов относят снижение гиперсекреции слизи бокаловидными клетками, уменьшение выраженности бронхиальной обструкции, усиление мукоцилиарного клиренса [42, 43].
Глюкокортикоиды. Ингаляционные глюкокортикоиды используются у больных ХОБЛ в качестве противоспалительной терапии. Препараты редуцируют продукцию слизи, однако их использование в качестве мукоактивных средств является нецелесообразным [44, 45].
Список литературы
1. Randell S.H., Boucher R.C. // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 2006. 35(1). 20.
2. Реабилитация больных ХОБЛ / В.Н. Абросимов.- М. ГЭОТАР-Медиа, 2016.
3. Lange P., Vestbo J. //Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2016. Vol. 193. No. 6. 602.
4. Van der Schans C.P. //Respir. Care. 2007. Sep;52(9).1150.
5. Johnson D.C. // N. Engl. J. Med. 2011; 364(10): 978.
6. Kim V. et al. //PLoS One. 2015. Feb 3;10(2).e0116108.
7. Voynow J.A., Rubin B.K.// Chest. 2009; 135 (2). 505.
8. Johnson D.C.// N. Engl. J. Med. 2011; 364(10): 978.
9. Kim V., Criner G.J. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2013. 187 (3). 228.
10. Vestbo J. // Am. J. Respir. Crit .Care Med. 1996. 153(5).1530.
11. Ramos F.L. et al. // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2014.9.139.
12. Burgel PR, et al. // Chest. 2009.135. 975.
13. Prescott E. et al. // Eur. Respir. J. 1995. 8(8).1333.
14. Corhay J.L.et al. // Int. J. Clin. Pract. 2013.67(12). 1294.
15. Hess D.R. // Respir Care. 2007.52(10). 1392.
16. Volsko T. A. // Respir. Care. 2013. 58 (5). 1669.
17. Brett T.J. Expert Rev. Respir. Med. 2015. 9(5):503.
18. Evans C.M., Koo J.S. // Pharmacol. Ther. 2009. 121 (3). 332.
19. Davies L., Calverley P. M. A. // Br. Med. Bull. 2010. 93 (1). 217.
20. Cerveri I., Brusasco V. // Eur. Respir. Rev. 2010. 19 (116). 109.
21. Poole P, Black PN. // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2010. (2). Art. No: CD001287.
22. Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2016. www.goldcopd.org (Accessed on March 17, 2016).
23. National Clinical Guideline Centre. 2010. Chronic obstructive pulmonary disease: management of chronic obstructive pulmonary disease in adults in primary and secondary care. London: National Clinical Guideline Centre. http://guidance.nice.org.uk/CG101/Guidance/pdf/English (Accessed on November 14, 2013).
24. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов дыхания. Под ред. А.Г.Чучалина. М: Литтерра, 2013.
25. Reeves E.P. et al.// Sci. World J. 2012. Article ID 465230.
26. Kellett F. Robert N.M. // Respir. Med. 2011.105(12).1831.
27. Valderramas S.R., Atallah A.N. // Respir. Care. 2009.54(3).327.
28. Malerba M., Ragnoli B. // Expert. Opin. Drug. Metab. Toxicol. 2008. 4 (8).1119.
29. Cataldi M. etal/ // Pulm. Pharmacol. Ther. 2014. 28 (2). 98.
30. De Backer J. et al. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2013.8. 569.
31. Santus P. //COPD. 2014.11(6).705.
32. Dekhuijzen P.N.R., van Beurden W.J.C. // Int. J. Chron. Obstruc.t Pulmon. Dis. 2006.1.99.
33. Sanguinetti C. M. //Multidisciplinary Respiratory Medicine.2016. 11:8
34. Murphy M.P., Caraher E. // Drugs R D. 2016. Mar.16(1).1.
35. Wilkinson M . et al. Cochrane Database Syst. Rev. 2014. 2(5).CD001289.
36. Puchelle E. et al. // Eur. Respir. J. 1996. 9(4).765.
37. Barnes P. J. // Am. J. Respir. Crit .Care Med. 2003. 167 (6). 813.
38. Devalia J.L. et al.// Pulm Pharmacol. 1992.5(4). 257.
39. Meyer T. et al. / /Respir. Med. 2011.105(6).900.
40. Bateman E.D. et al. // Pulm. Pharm. Therapeutics. 2009. 22. 533.
41. Sevilla-Sanchez D. et al. // Arch. Bronconeumol. 2010.46(5). 244.
42. Martinez F. J. // Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2008 Sep; 3(3): 331–350.
43. Gotfried M.H. // Chest. 2004.125. 52S.
44. Shah R.V. et al. // J. Aerosol. Med. 2006.19(2).208.
45. O’Riordan T.G..et al. // J. Appl. Physiol. 1998. 85.1086.
