Сайт памяти профессора Абросимова Владимира Николаевича
«Дышите не слишком сильно и не слишком слабо.
Дыхание должно происходить без зевоты,
всхлипов, кашля, одышки и чихания»
А.Н. Толстой, «Граф Калиостро»

Респираторная мышечная дисфункция и ее диагностика у больных с хронической обструктивной болезнью легких

 

Авторы: 

В.Н. Абросимов, И.Б. Пономарева, Н.А.Осычная

ГОУ ВПО «Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П.Павлова»

 

   В последние годы сформировалось новое направление - гериатрическая респираторная медицина «geriatric respiratory medicine», включающая исследования структурных и функциональных изменений респираторной системы, наступающие в пожилом и старческом возрасте и изучение особенностей заболеваний бронхо-легочной системы у  этих лиц [7,21].

  Шик Л.Л., Канаев Н.Н. (1980) представили следующие основные звенья функциональной структуры системы дыхания

  1. воздухопроводящие пути и альвеолярный аппарат;
  2. костно-мышечный аппарат и плевру;
  3. дыхательную мускулатуру;
  4. малый круг кровообращения;
  5. нейрогуморальный аппарат регуляции.

   У лиц пожилого и старческого возраста инволютивные процессы затрагивают практически все звенья этой системы, что ведет к редукции респираторных резервов. Особую категорию занимают пожилые больные ХОБЛ, когда связанные с возрастом молекулярные и клеточные изменения в легких участвуют в патогенезе заболевания [50,70].

 

   У пожилых пациентов ХОБЛ может сочетаться со старческой эмфиземой (emphysema senile s. involutivum), развитие которой обусловлено инволютивными процессами в легких. Суть эмфиземы состоит в уникальном паттерне альвеолярной деструкции, проявляющейся в перестройке альвеол и редукцией альвеолярных капилляров [80,81].  В результате возрастных изменений эластической ткани происходит структурная перестройка альвеол: стенки альвеол истончаются, расширяются альвеолярные поры, легочная ткань находится в состоянии необратимого перерастяжения [22].  Классическая концепция патогенеза эмфиземы включает воспаление и дисбаланс системы протеазы/антипротеазы. Не останавливается дискуссия относительно оценки взаимоотношений, различий и схожести понятий «старческое легкое» и «сенильная эмфизема» (aging vis-à-vis senile emphysema) [1,78]. Пока нет единого мнения относительно равнозначности этих категорий.  Старческую эмфизему легких нельзя рассматривать как заболевание – «это лишь частное проявление общих инволютивных изменений» [6]. 

 

   С возрастом происходит ремоделирование и уменьшение подвижности грудной клетки. Изменения геометрии, структуры и формы костного скелета, развитие старческого кифосколиоза ведут к увеличению мертвого пространства, уплощению диафрагмы и увеличением радиуса ее кривизны, увеличению эластической отдачи грудной клетки, что способствует нарушению механики дыхания и неэффективной легочной вентиляции [76]. Изменения торакса включают структурные особенности межреберной мускулатуры и реберно-вертебральных суставов, кальцификации интеркостальных хрящей. Наступают инволютивные процессы респираторной мускулатуры, проявляющиеся атрофией и перерождением мышечных волокон, уменьшением площади поперечного сечения межреберных мышц, метаболическими нарушениями [34,54,60,66]. Развивается слабость и утомление респираторной мускулатуры. Происходят морфологические, биомеханические и функциональные изменения диафрагмы – важнейшей инспираторной мышцы [46,64]. Уменьшается сила диафрагмы, о чем свидетельствует снижение трансдиафрагмального давления, показателей назального sniff-теста [65]. Эти изменения пропорциональны тяжести заболевания и сопутствующим состояниям (возраст, кахексия, коморбидный фон). 

    Респираторная мускулатура является одним из основных звеньев системы дыхания, поэтому клиническая оценка ее функциональных свойств, приобретает важное значение и, прежде всего, при заболеваниях органов дыхания [14,47]. Респираторные мышцы - основной элемент альвеолярной вентиляции.  Роль дыхательных мышц сравнима с ролью сердечной мышцы, которая обеспечивает насосную функцию и сокращается всю жизнь без продолжительного отдыха [70]. При повышении    энергетической стоимости дыхания, увеличивается   потребность дыхательной мускулатуры в кислороде.  Установлено, что расходы энергии у пациентов с ХОБЛ на 15% выше из-за повышенного спроса дыхательной мускулатуры [44].

   Изменения респираторной мускулатуры у больных ХОБЛ связаны с мультифакторными причинами: гипоксией, оксидативным стрессом, малой физической активностью, длительным применением лекарственных препаратов, нарушением нутритивного статуса, системными воспалительными процессами, повышением уровня цитокинов крови, электролитными сдвигами, снижением уровня анаболических гормонов [23,25,30,69]. Патогенез респираторной мышечной дисфункции тесно связан с существующей концепцией «системных эффектов ХОБЛ» [26,45]. Применение различных лекарственных препаратов и, особенно, длительный  прием  глюкокортикостероидов могут способствовать  развитию нарушений в дыхательных мышцах [37].  

    У больных ХОБЛ респираторная мускулатура испытывает повышенную нагрузку в условиях ограничения воздушного потока и геометрических изменений грудной клетки, возникших в результате гиперинфляции. Динамическая гиперинфляция приводит к изменению взаимоотношений «длина-напряжение» инспираторных мышц, особенно диафрагмы, а также изменяет паттерн дыхания к более неэффективному [42]. При нагрузке и учащении числа дыханий повышается функциональная остаточная емкость легких, прогрессирует динамическая легочная гиперинфляция и начинает стартовать «воздушная ловушка», которая способствует прогрессированию гиперинфляции [20,56]. Существует предположение, что в результате слабости дыхательных мышц возникает диспропорция между увеличением усилия при дыхании и неадекватным мышечным сокращением, что приводит к ощущению одышки [5,43,58]. На рис. 1 представлено взаимоотношение  одышки и респираторной мышечной дисфункции.

 

Рисунок 1

 

 

   Ключевым клиническим симптомом респираторной мышечной слабости является одышка, способствующая снижению толерантности к физическим нагрузкам. Учащается число дыханий, могут наступать изменение паттерна дыхания, отмечается участие в акте дыхания дополнительной мускулатуры, развивается торако-абдоминальный асинхронизм. Диссинхронизация дыхания проявляется нарушением согласованности дыхательных движений грудной клетки и брюшной стенки при акте дыхания и движением нижних латеральных ребер во время вдоха наружу (Hoover's sign).  Респираторная мышечная слабость и утомление дыхательной мускулатуры наиболее опасно для пожилых и старых больных с тяжелым течением ХОБЛ. Развитие этих нарушений ассоциируется с нарастанием гипоксемических и гиперкапнических нарушений газообмена, изменениями механики дыхания, появлением синдрома сонного апное [15].

        Прогрессирование ХОБЛ ведет к нарастанию одышки, что сопровождается уменьшением физической активности, депрессией, социальными проблемами, чувством невостребованности.  Одышка относится к одному из основных факторов, влияющих на качество жизни больных ХОБЛ [9,63]. Эти проблемы взаимосвязаны, имеют особое значение для пожилых и составляют «порочный круг» физического, социального и психосоциального следствия ХОБЛ [29].

     Неэффективный кашель, который может отмечаться у пожилых с ХОБЛ, наряду с нарушением легочного клиренса, связан с утомлением дыхательной мускулатуры, снижением порога кашлевого рефлекса [71,75]. Существует понятие «стариковский кашель», «ленивый кашель» [10]. Неэффективный кашель, не выполняющий свою дренажную функцию, может способствовать аккумулированию слизи в бронхах, вспышке бактериальной инфекции, ухудшению бронхиальной проходимости, развитию ателектазов [39]. 

      Развитие слабости инспираторных мышц, связанной и с ХОБЛ и с инволютивными процессами, ведет к проблемам использования дозированных аэрозольных ингаляторов (ДАИ). Известно, что при низком воздушном потоке вдоха возможность применения различных технических устройств для ингаляций лекарственных средств снижается [40].

        Совершенствование диагностики ХОБЛ включает клинико-инструментальную оценку состояния респираторной мускулатуры [3,16]. Лишь в последнее десятилетие повысилось внимание ученых и практических врачей к исследованиям структуры и функции респираторных мышц.  Внедрены в клиническую практику понятия силы, выносливости, слабости респираторной мускулатуры, респираторной мышечной дисфункции (Respiratory muscle dysfunction). Рассматриваются вопросы клинической интерпретации показателей инструментальных исследований [17]. Американским Торакальным Обществом и Европейским Респираторным Обществом разработано руководство по исследованию респираторной мускулатуры (ATS/ERS Statement on Respiratory Muscle Testing) [15].    

     Для оценки функционального состояния респираторной мускулатуры было предложено большое количество самых разнообразных методов, включая достаточно обременительные, инвазивные приемы, дорогостоящие методы электростимуляционного или магнитного воздействия на диафрагмальные нервы или шейное сплетение [52], оптикоэлектронной плетизмографии [13], динамической видеофлюороскопии, компьютерной томографии [72]. Однако сложность использования методик, включая измерение с помощью вводимых в пищевод и желудок баллонов, ограничивала их широкое применение [64].        

      В настоящее время наиболее принято оценивать состояние респираторных мышц путем определения максимального инспираторного (MIP- maximal inspiratory pressure) и экспираторного ротового давления (MEP - maximal expiratory pressure), sniff – теста (SNIP - sniff nasal inspiratory pressure) [74,77]. Предложен расчет коэффициента MIP/MEP    в оценке респираторной мышечной дисфункции [2]. Использование назального sniff-теста является удобным, неинвазивным методом оценки силы инспираторных мышц [28,48]. Это особенно важно в гериатрии.  Причем отмечена высокая корреляция (0,94-0,99) значений sniff-теста с показателями трансдиафрагмального давления.  Одним из наиболее популярных приборов для измерения силы дыхательных мышц является   MicroRPM (Respiratory Pressure Meter) «Micro Medical Ltd.» (UK).  

       Наряду с исследованием силы существуют методы оценки выносливости респираторной мускулатуры [32].   Выносливостью называют способность наиболее длительно или в заданных границах времени выполнять специализированную работу без снижения ее эффективности. Для оценки выносливости применим оригинальный прибор – респираторный мышечный анализатор «Micro RMA» (Respiratory Muscle Analyser) «Micro Medical Ltd.» (UK). Используется режим возрастающих дозированных респираторных нагрузок от 0,3 Кра/l/s до 6,0 Кра/l/s. Выносливость определяется как энергия (в Дж) и время, затраченные на преодоление резистивной нагрузки (в сек.).

     Оценка инспираторной мышечной слабости у пациентов с ХОБЛ имеет важное клиническое значение.  Способности к генерации максимального инспираторного давления определяется, как объективный фактор выживаемости при ХОБЛ и является неспецифическим индикатором силы инспираторных мышц, позволяющим дать оценку и выявлять пациентов с первичными и вторичными нарушениями респираторной мускулатуры [61].

У больных со стабильным течением ХОБЛ проводилось исследование максимального инспираторного и экспираторного ротового давления (PImax,  PEmax),   максимального  инспираторного трансдиафрагмального  давления (PDI) в положении лежа и на спине,  легочной функции и газов артериальной крови.  Оказалось, что Pimax в положении сидя было выше, чем в положении на спине, а противоположность этому, PDI сидя был ниже, чем на спине.  Было сделано заключение, что на силу инспираторных мышц у пациентов со стабильным ХОБЛ влияют прежде всего механические факторы (положение тела, легочные объемы) [33]. Проводилось исследование взаимоотношений силы респираторных мышц, легочной функции и одышки.  Одышка оценивалась по шкале MRC. Определялись показатели MIP и MEP, функция внешнего дыхания. Было установлено, что максимальное респираторное давление более тесно коррелирует с уровнем одышки, чем с легочными объемами [17].

     Сравнивалась выносливость дыхательной мускулатуры у больных ХОБЛ и идиопатическим фиброзирующим альвеолитом.  Пациентам были выполнены спирография, бодиплетизмография и измерена выносливость респираторных мышц (энергия, затраченная на преодоление сопротивления на вдохе и на выдохе) REM-методом. Сделано заключение, что у больных ХОБЛ выносливость дыхательных мышц сохранена лучше, чем у больных ИФА. Было отмечено, что для многих больных с заболеваниями легких важна оценка состояния дыхательных мышц [8].  

    Методом регистрации ротового давления при максимальном инспираторном (MIP) и экспираторном усилиях (MEP) определяли общие силовые возможности дыхательной мускулатуры. Было установлено, что у больных ХОБЛ без вовлечения в акт дыхания вспомогательной респираторной мускулатуры, общесиловые характеристики дыхательных мышц были ниже, чем в контрольной группе. У больных ХОБЛ с активным вовлечением в респираторный акт вспомогательной мускулатуры, инспираторным втяжением межреберных промежутков и дискоординацией торакоабдоминальных движений отмечалось более значительное снижение показателей силы респираторных мышц [4].       

   Баланс между повреждением и адаптивными изменениями в пределах одной мышечной группы индивидуален у каждого пациента и не может быть спрогнозирован при помощи общепринятых функциональных легочных тестов. Выдвигается теория «мышечных лакун», которая предусматривает необходимость включать специфические тесты для оценки силы и выносливости каждой группы мышц. Важным является и возможность совершенствовать реабилитационные программы, за счет персонификации стратегии респираторного тренинга. С практической точки зрения является важным непосредственное исследование функционального состояния респираторных мышц, а не косвенная их оценка [59].

       ХОБЛ в пожилом возрасте нередко сочетается с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, включая хроническую сердечную недостаточность (ХСН). Установлено нарушение функции респираторной мускулатуры у больных с недостаточностью кровообращения [53]. При оценке максимальных инспираторных и экспираторных статистических давлений обнаружена редукция силы респираторных мышц, достоверно уменьшалась сила диафрагмы. Сделано заключение о редукции силы респираторных мышц, связанное с диспропорцией мышечных волокон респираторной мускулатуры [38]. При сравнении между группами больных с ишемической и идиопатической дилятационной кардиомиопатиями уровень максимального инспираторного давления был ниже у больных с идиопатической дилятационной кардиомиопатией [24].

      В ряде исследований указывается на развитие слабости респираторных мышц у больных с ХСН, однако этиология и клиническая значимость этих нарушений не совсем понятны. У больных c ХСН (II – IV  функциональные классы по  NYHA) была  проведена оценка  взаимоотношений между силой респираторных мышц, одышкой при физической нагрузке и объемом физической нагрузки. Установлена слабость респираторных мышц, что обусловлено генерализованным миопатическим процессом, а также положительная корреляция с функциональными показателями сердечного выброса [27].     

      Существует концепция о возможности использования показателей силы респираторной мускулатуры в качестве прогноза при различных степенях тяжести ХСН. Проведено исследование по оценке использования MIP, как показателя выживаемости больных ХСН.  Сделано заключение, что у больных ХСН редукция силы инспираторных мышц является новым, независимым предиктором прогноза заболевания. Исследование MIP является простым методом и может улучшить стратификацию факторов риска, включая и селекцию для кардиальной трансплантологии [51]. 

      Менеджмент респираторной мышечной дисфункции у больных ХОБЛ включает использование методов дыхательной техники и респираторного тренинга, применения лекарственных препаратов, нутритивной поддержки [41,55,57]. Использование дыхательной техники преследует следующие цели [31]:

 1) Уменьшение одышки и ослабление неблагоприятных физиологических эффектов, обусловленных снижением силы и выносливости респираторной мускулатуры

2) Оптимизация паттерна торакоабдоминальных движений

3) Снижение динамической гиперинфляции и улучшение газообмена

   Больные с выраженной эмфиземой легких стараются делать выдох через сжатые губы (Pursed Lip Breathing), и поэтому этим больным дали характеристику – «розовые пыхтельщики» («pink puffers»). Эмпирический выбор дыхания через сжатые губы обусловлен уменьшением ощущения одышки и облегчением переносимости физической нагрузки [19]. При этом создается внутриротовое давление около 5 см Н2О.  Механизм уменьшения одышки при этом объясняется уменьшением частоты дыхания и удлинением времени выдоха, повышением внутриальвеолярного давления на выдохе, улучшением внутрилегочного распределения воздуха, предотвращением коллапса мелких бронхов и уменьшением «воздушной ловушки» [73]. Считается оправданным обучение больных методике диафрагмального дыхания с целью оптимизации дыхания и устранению торакодиафрагмального асинхронизма. Респираторный мышечный тренинг улучшает функцию инспираторной мускулатуры, повышает эффективность легочной вентиляции, снижает работу дыхания, улучшает газообмен [18,49]. Инспираторные резистивные дыхательные нагрузки включают комбинацию изометрических и динамических нагрузок, создаваемых респираторным резистивным сопротивлением на вдохе [36,82].  Для увеличения мышечной массы у больных ХОБЛ рекомендуется применение анаболических стероидов.  Нутритивная поддержка при лечении больных ХОБЛ с низкими значениями массы тела, является необходимой [83].   Более калорийное, белковое   питание улучшает мышечную функцию. Утомление респираторной мускулатуры, сопряженное с гипоксемическими и гиперкапническими нарушениями газообмена, требует проведения неинвазивной вентиляции легких, методов пролонгированной оксигенотерапии [68].

 

Литература
 
1. Абросимов В.Н., Орловцева Н.В., Бессонова С.В. Клиническая геронтология. 2005; 5:43-45. 
2. Абросимов В.Н., Швайко С.Н. Межрегиональный сборник научных трудов «Клинико-патофизиологические проблемы медицины».  Рязань, 2006.
3. Авдеев С.Н. Пульмонология. 2004; 4: 104-113.
4. Гайнутдинов А.Р., Басто Э.И., Сайфутдинова З.Р. Практическая медицина (Казань). 2004; 2(7): 21-23.
5. Гриппи М. А.  М. Восточная книжная компания. 1997.
6. Давыдовский И.В. Общая патология человека. М., 1969.
7. Дворецкий Л.И. Ведение пожилого больного ХОБЛ.  Литтерра, М., 2005. 
8. Науменко Ж.К., Черняк А.В., Айсанов З.Р., Чучалин А.Г. XV Национальный конгресс по болезням органов дыхания, М., 2005.
9. Чучалин А.Г., Белевский А.С., Овчаренко С.И., Королев И.А.  Пульмонология. 2006; 5:19-27.
10. Чучалин А.Г., Абросимов В.Н. Кашель (патофизиология, клиническая интерпретация, лечение). Рязань.2004.
11. Шик Л.Л., Канаев Н.Н. Руководство по клинической физиологии дыхания. Л.: Медицина. 1980. 
12. Agustíni A. Proc. Am. Thorac. Soc. 2007; 4: 522-525. 
13. Aliverti A., Stevenson N., Dellacà R. et al. Thorax. 2004; 59: 210-216.
14. Ambrosino N. Chest. 2005;128: 481-483.
15. ATS/ERS Statement on Respiratory Muscle Testing. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002; 166: 518-624.
16. Barbarito N.,  Ceriana P.,  Nava S. Minerva Anestesiol. 2001; 67(9): 653-8.
17. Baydur A.,  Alsalek M.,  Louie S. G. et al. Chest. 2001;120: 102-108.
18. Beckerman M., Magadle R., Weiner M., Weiner P. Chest. 2005; 128: 3177-3182.
19. Bianchi R., Gigliotti F.,  Romagnoli I. et al. Chest. 2004; 125: 459-465.
20. Calverley P., Koulouris N. Eur. Respir. J. 2005; 25: 186-199. 
21. Chan E.D., Welsh C.H.  Chest.  1998; 114:1704-1733. 
22. Coxson H.O., Chan I.H.T., Mayo J. R. et al. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2004; 170(7): 748 - 752.
23. Couillard A., Prefaut C.  Eur Respir. J. 2005; 26: 703-19.
24. Daganou M., Dimopoulou I., Alivizatos P.A., Tzelepis G.E. Heart. 1999; 81:618-620.
25. Decramer M. Verh K. Acad. Geneeskd. Belg. 2001; 63: 577-602.
26. Dourado  V., Tanni S., Vale S. et al. J. Bras. Pneumol. 2006; 32 :161-71.
27. Evans S.A., Watson L., Hawkins M. et al. Thorax. 1995; 50: 625-628. 
28. Fitting J-W.  Eur. Respir. J. 2006; 27: 881-883.
29. Global initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease: NHLBI/WHO Workshop Report.-Geneva, Update 2007.
30. Gosker H.R, Wouters E.F.M., Van der Vusse G.J., Schols A.  Am. J. Clin. Nutr.  2000; 71: 1033-1047.
31. Gosselink R. Chron. Respir. Dis. 2004; 3: 163-172.
32. Hart N., Hawkins P., Hamnegard C.H. et al. Eur. Respir. J. 2002; 19: 232-239.
33. Heijdra Y.F., Dekhuijzen P.N., van Herwaarden C.L., Folgering H.T. Thorax. 1994; 49: 453-458.
34. Heunks L., Dekhuijzen R. Thorax. 2000; 55:704-716.
35. Hill K, Jenkins S., Hillman D., Eastwood P. Aust. J. Physiother. 2004; 50:169–180.
36. Hill K., Jenkins S., Philippe D.  et al. Eur Respir. J. 2006; 27:1119-1128. 
37. Hopkinson N.S., Man W.D-C., Dayer M.J. et al.   Eur. Respir. J. 2004; 24:137-142.
38. Hughes P.D.,  Polkey M.I., Harris M.L. et al. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999; 160:  529-534.
39. Irwin R.S, Baumann M.H., Bolser D.C. et al. Chest. 2006; 129:1S-23S.
40. Janssens W., VandenBrande P., Hardeman E. et al. Eur. Respir. J. 2008; 31:78-83.
41. Kamahara K., Homma T., Naito A. et al. Arch. Gerontol. Geriatr. 2004; 39(2):103-110.
42. Kenzie D. J. Appl .Physiol. 2006; 101:1279-1280.
43. Killian K., Jones N. Clin. Chest Med. 1998; 9: 237-248.
44. Laghi F., Tobin M. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003; 168: 10-48.
45. Langen R.  Eur. Respir. J. 2007; 30: 605-607.
46. Levine S., Gregory C., Nguyen T. et al. J. Appl. Physiol. 2002. 92: 1205-1213.
47. Levine S., Nguyen T., Kaiser L. et al. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003; 168: 706-713.
48. Lofaso F., Nicot F., Lejaille M. et al. Eur. Respir. J. 2006; 27:980-982.
49. Mador M., Deniz O., Aggarwal A. Chest. 2005; 128: 1216-1224.
50. Meyer K. C.   Proc. Am. Thorac. Soc. 2005; 2:433-439.
51. Meyer F.J.,  Borst M. M., Zugck Ch. et al.  Circulation. 2001; 103:2153. 
52. Man C., Moxham J., Polkey M. Eur. Respir. J. 2004; 24: 846-860.
53. Mancini D.M., Henson D., LaManca J., Levine S. J. Am. Coll. Cardiol. 1994; 24(4): 972-81. 
54. Mizuno M. Eur. Respir. J. 1991; 4: 587-601
55. Mc Connell A., Romer L., Weiner P. Breathe. 2005; 2: 39-49.
56. McKenzi D. J. Appl. Physiol. 2006; 101: 1279-1280.
57. Nici L., Donner C., Wouters E. et al. Am.J. Respir. Crit. Care Med. 2006; 173: 1390-1413.
58. O'Donnell D. Proc. Am. Thorac. Soc. 2006; 3: 180-184.
59. Orozco-Levi M. Eur. Respir. J. 2003; 22: 41-51.
60. Oskvig R. M.  Chest. 1999; 115:158S-164S.
61. Ottenheijm C., Heunks L., Dekhuijzen P. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2007; 175: 1233-40.
62. Ottenheijm C., Heunks L., Dekhuijzen R. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2007; 175:1233-1240.
63. Peruzza S, Sergi G, Vianello A. et al. Respir Med. 2003; 97: 612-7.
64. Polkey M. I., Moxham J. Chest. 2001; 119: 926-939.
65. Polkey M.I., Harris M.L., Hughes P.D. et al. Am. J. Respir. Crit. Care Med.  1997; 155; 1560-1564. 
66. Polla B., D’Antona G., Bottinelli R., Reggiani C. Thorax. 2004; 59: 808-817.
67. Piitulainen E., Areberg J., Lindén M. et al.  Chest. 2002; 122:1240-1246.
68. Rabe K. F. Proc. Am. Thorac. Soc. 2006. № 3. Р. 270-275.
69. Reid M., Lännergren J., Westerblad H. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002; 166: 479-484.
70. Rochester D. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001; 164: 2145-2146.
71. Rubin B. K. Respir. Care. 2001; 47: 761-768.
72. Seidel J., Mills G., Wild J.  J. Eur.Respir. J. 2003; 22: 359.
73. Spahija J., Michel de Marchie, Grassino A.  Chest. 2005; 128: 640-650.
74. Steier J., Kaul S., Seymour J. et al.   Thorax. 2007; 62:975-980.
75. Svartengren M., Falk R.,  Philipson K. Eur. Respir. J. 2005; 26:609-615.
76. Tolep K., Higgins N., Muza S. et al. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995; 152: 677-682. 
77. Troosters T., Gosselink R., Decramer M. Eur. Respir. Mon. 2005; 31: 57–71. 
78. Tuder R. M.  Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2007; 175: 198. 
79. Tuder R. M.,  Yoshida T., Arap W. et al. Proc. Am. Thorac. Soc. 2006; 3:503-510.
80. Verbeken E.K., Cauberghs M., Mertens I. et al. Chest. 1992; 101:  793-799.  
81. Verbeken E.K., Cauberghs M., Mertens I. et al. Chest. 1992; 101: 800-809.  
82. Weiner P., Connell A.  Curr. Opin. Pulm. Med. 2005; 11:140-4.
83. Wouters E.F.M. Thorax. 2003; 58: 739-740.
 

 

 

 

 

Ваше сообщеие отправлено!